Inkretinkompendiet

Biverkningar och säkerhet

Författare: Åke Sjöholm; reviderat av Mona Landin-Olsson

Inkretinbaserade läkemedel har många intressanta egenskaper.

För att det kliniska värdet ska kunna bedömas behöver dessa egenskaper ställas mot eventuella risker och kända biverkningar.

Hypoglykemirisk

Som nämnts i kapitlet om glukossänkande effekter innebär GLP-1-systemets glukosberoende effekter på insulin- och glukagonfrisättning att risken för hypoglykemi är mycket liten med inkretinbaserade läkemedel – så länge de kombineras med andra läkemedel som inte heller ökar risken. Om de däremot kombineras med läkemedel som i sig själva innebär risk för hypoglykemier (främst SU och insulin) ökar risken ytterligare i och med att glukosnivån sänks. Även om inkretinläkemedlens effekter avtar vid sjunkande glukosnivåer fortsätter SU att stimulera insulinfrisättning, och exogent tillfört insulin har naturligtvis också kvar sin effekt.

Gastrointestinala biverkningar

I de kliniska studierna, liksom i klinisk praxis, utgör illamående (och i lägre utsträckning, kräkningar) de mest framträdande biverkningarna vid behandling med GLP-1 receptoragonister. (Prasad-Reddy et al. 2015) Dessa biverkningar är vanligast i början av behandling och vid eventuella dosökningar, sedan minskar de oftast i frekvens och intensitet (Dungan et al. 2014) (Bild 29). Relativt få studieavbrott på grund av gastrointestinala besvär noteras i studierna. Det kan kännas naturligt att koppla den viktnedgång som regelmässigt ses vid behandling med GLP-1 receptoragonister till de gastrointestinala biverkningarna, men det kan noteras att de studiepatienter som inte rapporterade något illamående ändå gick ned nästan lika mycket i vikt som patienter som rapporterade illamående. Det är inte helt klarlagt hur mekanismerna ser ut för gastrointestinala biverkningar, men den fördröjning av magsäckstömningen som kan ses bidrar sannolikt (DeFronzo et al. 2008).

"Behandling med GLP-1 receptoragonister är förenat med ökad risk för vanliga gastrointestinala biverkningar"

Behandling med DPP4-hämmare verkar inte vara förenat med någon ökning av gastrointestinala biverkningar, vilket troligen har att göra med de lägre koncentrationer av aktivt GLP-1 som sådan behandling ger upphov till jämfört med behandling med GLP-1 receptoragonister (Nauck et al. 2014) (bild 30).
ILLAMÅENDE ÖVER TID VID BEHANDLING MED GLP-1 RECEPTORAGONISTER

Antikroppsbildning

Ett betydande antal patienter utvecklar antikroppar mot främst de GLP-1 receptoragonister som baseras på exendinstrukturen, exenatid och lixisenatid (Fineman et al. 2012; EMA 2012). För de flesta patienter med antikroppar mot exenatid påverkas dock varken effekten (på HbA1c) eller risken för biverkningar. GLP-1 receptoragonister som baseras på den humana GLP-1-strukturen verkar inte orsaka mer än minimal bildning av antikroppar (Buse et al. 2009, Wysham et al. 2014).

Påverkan på pankreas

En tidig fallrapport riktade sökljuset mot akut pankreatit som möjlig biverkning till inkretinbehandling (Denker och Dimarco 2006). Akut pankreatit är en ovanlig, men ett inte helt sällsynt tillstånd som är två till tre gånger vanligare hos personer med typ 2-diabetes (Noel et al. 2009; Lai et al. 2011). Ett flertal fall av akut pankreatit har rapporterats i samband med behandling med inkretinbaserade läkemedel samtidigt som många av dessa patienter även hade andra faktorer som predisponerade för pankreatit (Ahmad och Swann 2008; Jensen, Saha, och Steinberg 2015).

"Det är möjligt att inkretinbaserade läkemedel kan öka risken för akut pankreatit"

Mycket arbete har lagts ned på att undersöka denna association utan att det kunnat definitivt klarläggas om inkretinbaserad behandling innebär en riskökning, hur stor denna i så fall är och vilka mekanismer som skulle kunna vara relevanta. Några studier har kommit fram till ökad risk för pankreatit (Elashoff et al 2011; Soranna et al. 2015; Roshanov och Dennis 2015), medan andra inte kunnat påvisa detta (Wang et al 2015; Azoulay et al. 2016). I ingen enskild av de hittills publicerade stora kardiovaskulära studierna har man detekterat någon ökad risk för pankreatit (Green et al. 2015; Scirica et al. 2013; Pfeffer et al. 2015; Marso, Daniels, et al. 2016). En nyligen publicerad meta-analys baserad på studier med DPP4-hämmare har dock kommit fram till att dessa kan öka risken för akut pankreatit med drygt 50 % (Rehman et al. 2016).
Förutom pankreatit har man haft farhågor om att inkretiner även skulle kunna påverka utveckling av pankreascancer. I en studie där man använt biverkningsrapportering från Food and Drug Administration i USA fann man en högre rapportering av cancer i såväl pankreas som tyroidea, jämfört med patienter som hade annan behandling för sin diabetes (Tseng et al. 2015). Flera andra studier har emellertid inte kunnat visa något samband med pankreascancer (Wenten et al. 2012; Singh et al. 2013; Faillie et al. 2014; Thomsen et al. 2015). I en kohort inkluderande nära 1 miljon patienter från USA, Canada och Storbritannien, där man granskat journaler på 1221 patienter som drabbats av pankreascancer samt matchade kontroller, kunde man inte finna ökad användning av inkretiner hos cancerfallen (Azoulay et al. 2016). Ingen ökad risk för vare sig pankreatit eller pankreascancer kunde påvisas i en metaanalys inkluderande tolv publikationer med populationsbaserade observationsdata av patienter med inkreatinbaserad diabetesbehandling (Suarez et al. 2014). Enbart peroral behandling med DPP 4-hämmare har undersökts både i en retrospektiv populationsbaserad studie och en placebokontrollerad randomiserad studie (SAVOR-TIMI) av patienter med typ 2-diabetes, där man inte ser någon överrisk av pankreascancer hos patienter behandlade med DPP-4 inhibitor jämfört med SU eller TZD respektive placebo (Gokhale et al. 2014; Raz et al. 2014). Inte heller en Det är möjligt att inkretinbaserade läkemedel kan öka risken för akut pankreatit nyligen publicerad meta-analys av DPP4-hämmare visade någon ökad risk för pankreascancer (Rehman et al. 2016).
Sammanfattningsvis kvarstår i nuläget misstanken om att inkretinbaserade läkemedel kan öka risken för akut pankreatit och andra pankreasrelaterade men mer information krävs för att helt säkert avgöra detta. Från myndighetshåll har man inte hittills inte kunnat fastställa eller avvisa ett direkt orsakssamband men pankreatit kvarstår som en möjlig risk (Egan et al. 2014). På individnivå gäller fortsatt försiktighet när den underliggande risken bedöms hög. Tidigare genomgången pankreatit får i praktiken anses utgöra en relativ kontraindikation för behandling med inkretinbaserade läkemedel.
Medullär tyreoideacancer (MTC) är en ovanlig neuroendokrin malignitet (Horner MJ 2009). MTCs utsöndrar kalcitonin och höga serumnivåer av kalcitonin (> 100 pg/ml) är nästan 100 % specifik för förekomst av MTC (Costante et al. 2007; Elisei 2008). Hos gnagare har man sett en koppling mellan GLP-1 receptoragonister och utveckling av C-cellslesioner (Novo 2009; Nauck och Friedrich 2013). Hos både mus och råtta har man funnit hög expression av GLP-1 receptorer i pankreas och tyroidea, men motsvarande är inte påvisat hos människa eller andra primater (Rosol 2013). I en humanstudie fann man dock att behandling med GLP-1 agonist under första månaderna ökade den calciumstimulerade sekretionen av calcitonin (Lunati et al 2016). Anamnes på medullär thyroideacancer är därför kontraindicerande för behandling med inkretiner, men sjukdomen är ovanlig och mätning av s-kalcitonin rekommenderas inte i klinisk praxis.
Gastrointestinala biverkningar vid inkretinbehandling
▼Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning Trulicity 0,75 mg, 1,5 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna (dulaglutid). ATC-kod: A10BX14 Indikationer: Trulicity är avsett för vuxna med typ 2-diabetes mellitus för att förbättra glykemisk kontroll som: Monoterapi När behandling med enbart kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll hos patienter för vilka behandling med metformin inte anses lämplig på grund av intolerans eller kontraindikationer. Tilläggsbehandling I kombination med andra glukossänkande läkemedel inklusive insulin, när dessa tillsammans med kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll (se avsnitt 5.1 för data gällande olika kombinationsbehandlingar). Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varning: Dulaglutid ska inte användas av patienter med typ 1-diabetes mellitus eller för behandling av diabetesketoacidos. Användning av GLP-1-receptoragonister kan sättas i samband med gastrointestinala biverkningar. Detta skall tas under övervägande då patienter med nedsatt njurfunktion behandlas eftersom dessa biverkningar, t ex illamående, kräkningar och/eller diarré, kan orsaka dehydrering vilket kan leda till en försämrad njurfunktion. Dulaglutid har inte studerats hos patienter med allvarlig gastrointestinal sjukdom, däribland allvarlig gastropares, och rekommenderas därför inte till dessa patienter. Användning av GLP-1- receptoragonister har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. Patienterna ska informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit. Om pankreatit misstänkts ska behandlingen med dulaglutid avbrytas. Om pankreatit bekräftas ska dulaglutid inte återinsättas. Utan andra tecken och symtom på akut pankreatit är förhöjda pankreasenzymer inte prediktivt för akut pankreatit. Patienter som får dulaglutid i kombination med en sulfonureid eller insulin kan löpa ökad risk för hypoglykemi. Risken för hypoglykemi kan minskas genom att dosen av sulfonureid eller insulin sänks. Datum för översyn av produktresumén: 2016-10-13 Läs bipacksedeln före användning. För ytterligare information och priser se www.fass.se. Rx, F Subventioneras för patienter som först har prövat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när metformin eller sulfonureider inte är lämpliga. Subventioneras endast för patienter som inte behandlas i kombination med basinsulin. Eli Lilly Sweden AB, Box 721, 169 27 Solna. 08-737 88 00, www.lilly.se. Referens: Produktresumé (SPC) Trulicity (dulaglutid), www.fass.se | PP-DG-SE-0009
PP-DG-SE-0009
Top