Inkretinkompendiet

Kapitel 1: Inkretinsystemet – fysiologi och verkningsmekanismer

Författare: Bo Ahrén

Inkretinhormoner stimulerar bland annat insulinsekretionen från pankreasöarna. De viktigaste inkretinhormonerna är GIP och GLP-1. Både GIP och GLP-1 inaktiveras i cirkulationen genom enzymet DPP-4.

Vid födointag frisätts peptider från tarmen vilka kallas inkretinhormoner. Dessa stimulerar bland annat insulinsekretionen från pankreasöarna. Den effekt de utövar är viktig för normal glukostolerans efter måltid. Redan på 1930-talet föreslogs att det finns en sådan inkretineffekt och den kunde slutligen verifieras på 1960-talet, då det blev möjligt att mäta insulin i plasma (Creutzfeldt 2005) (Bild 1). Det har visats att cirka två tredjedelar av den insulinsekretion som erhålls efter oralt glukosintag beror på inkretineffekten (Nauck et al. 1986) (Bild 2).

GIP och GLP-1: Lokalisation och frisättning

De viktigaste inkretinhormonerna är GIP och GLP-1 (Drucker och Nauck 2006). GIP bildas i K-cellerna som huvudsakligen är lokaliserade till duodenum och övre jejunum, medan GLP-1 bildas i L-cellerna som huvudsakligen är belägna i distala delen av tunntarmen och proximala delen av kolon. Dessa hormoner frisätts snabbt efter födointag och deras koncentration i blod stiger redan efter 5–10 minuter, når maximum efter 30–45 minuter och kvarstår ökad ännu fyra timmar efter måltid (Ahren, Carr, och Deacon 2010). Samtliga makronutrienter (kolhydrater, proteiner och fetter) stimulerar frisättningen av GIP och GLP-1 genom att näringsämnen når K- och L-cellerna via tarmlumen och aktiverar specifika receptormekanismer. Dessa mekanismer är inte helt klarlagda men är olika för olika näringsämnen. Glukos aktiverar cellerna genom en glukos-natrium-beroende transportmekanism (SGLT-1) medan fetter aktiverar specifika G-proteinkopplade receptorer. Det finns också en neuronal reglermekanism som kan förklara att inkretinhormonernas koncentration i blod stiger snabbt efter födointag, redan innan näringsämnena nått fram till respektive celltyp.
Sekretionen av inkretinhormonerna är dosberoende efter måltid i den meningen att ökat kaloriintag leder till en större frisättning (Doyle och Egan 2007). Denna dosberoende ökning är en viktig fysiologisk reglermekanism för att bevara glukostoleransen även efter stora måltider. Exempelvis blir glukosnivån hos friska försökspersoner inte högre efter intag av 125 g än efter 25 g glukos. Det beror på att inkretinhormonerna och därmed insulinet stiger mycket kraftigare i cirkulationen efter 125 g än efter 25 g (Bagger et al. 2011) (Bild 3 och 4.)

GIP och GLP-1: Effekter

Inkretinhormonerna stimulerar insulinsekretionen genom en glukosberoende mekanism utövad framförallt genom receptormedierad ökning av cykliskt AMP i betacellen, även om också andra signalmekanismer är av betydelse (Doyle och Egan 2007) (Bild 5–6). Det finns också en indirekt, neurogen, mekanism bakom den insulinfrisättande effekten. Sålunda har man visat att GLP-1 omedelbart efter frisättning från L-cellerna aktiverar afferenta nerver i tarmväggen (Deacon 2005). Dessa nerver signalerar mycket snabbt till hjärnan att GLP-1 har frisatts. Det sker då en reflektorisk aktivering av efferenta nerver vilka innerverar pankreasöarna och stimulerar insulinsekretionen. Huvudparten av dessa efferenta nerver är parasympatiska. Experimentellt finns stöd för en sådan neuro-inkretin mekanism i djurförsök (Balkan och Li 2000; Ahren 2014) (Bild 7). Genom denna mekanism tillförsäkras ökad insulinsekretion redan innan glukos och andra näringsämnen kommit in i blodbanan.

"De viktigaste inkretinhormonerna är GIP och GLP-1"

Vid typ 2-diabetes är inkretineffekten nedsatt (Bagger et al. 2011). Framförallt är det den dynamiska ökningen av inkretineffekten efter stigande kaloriintag som är defekt, vilket ger en otillräcklig insulinsekretion och hyperglykemi (Ahren 2011a). Orsaken till att inkretineffekten är nedsatt vid typ 2-diabetes är att effekten av inkretinhormonerna (speciellt GIP) att stimulera insulinsekretionen är nedsatt (Bild 4). Däremot synes frisättningen av inkretinhormonerna inte vara mer än marginellt påverkad (Nauck et al. 2011).
Inkretinhormonerna har även andra effekter än att stimulera insulinsekretionen (Bild 8). Exempelvis har i försöksdjur visats att GLP-1 stimulerar neogenes och hämmar apoptos i betacellerna, vilket leder till ökad betacellmassa (Perfetti och Hui 2004). Om denna effekt finns på människa är inte visat. Avseende glukagonsekretionen har GLP-1 en hämmande inverkan, medan GIP har en stimulerande effekt. Hämningen av glukagon gör att leverns glukosproduktion och frisättning minskar. Vidare har GLP-1 en hämmande inverkan på ventrikeltömningen och påverkar mättnadscentrum i hypotalamus ledande till mättnadskänsla och minskat födointag. Det finns också intressanta data som tyder på att GLP-1 kan ha direkta effekter på levern som bromsar glukosproduktionen, vilket har kallats den hepati-inkretina mekanismen (Ahren 2015). Förutom dessa effekter har GLP-1 också potentiella kardio- och neuroprotektiva effekter genom mekanismer via kardiovaskulära och neuronala receptorer. GIP, däremot, synes utöva en viktig effekt på lipidmetabolism, genom att i fettcellerna stimulera lipogenes och upptag av fettsyror och samtidigt hämma lipolys.

GIP och GLP-1: Metabolism

Både GIP och GLP-1 inaktiveras i cirkulationen genom enzymet DPP-4 (Deacon 2005). Detta enzym klyver de två N-terminala aminosyrorna från resten av peptiderna, varigenom peptiderna blir i stort sett inaktiva. Elimination av restpeptiderna sker via njuren. Inaktiveringen av GIP och GLP-1 med DPP-4 är en mycket snabb process, vilket resulterar i en kort halveringstid för båda inkretinhormonerna (endast några minuter). DPP-4 uttrycks framförallt i endotelcellerna men finns också cirkulerande i plasma. DPP-4 är ett stort protein där den katalytiska delen av enzymet som ansvarar för inaktivering av inkretinhormonerna är beläget inom ett litet avsnitt i den C-terminala änden. Andra delar av enzymet har andra effekter, som exempelvis stimulering av T-celler; dessa olika aktiviteter i enzymet är oberoende av varandra.
DIREKT OCH INDIREKT PÅVERKAN AV GLP-1 PÅ PANKREAS

Inkretinbaserad behandling: GLP-1 receptoragonister och DPP4-hämmare

Utvecklingen av inkretinbaserad terapi för typ 2 diabetes har tagit fasta på och dragit konsekvenserna av effekt och metabolism av GLP-1, eftersom effekten av GLP-1 är fortsatt kraftig även vid typ 2-diabetes (Ahren 2011b). Grundläggande patofysiologiska mekanismer vid typ 2-diabetes är defekt insulinsekretion, ökad glukagonsekretion och nedsatt betacellmassa. Eftersom GLP-1 har effekt på just dessa effekter föreslogs redan i början av 1990-talet att GLP-1 skulle kunna användas vid behandlingen av typ 2-diabetes (Gutniak et al. 1992). Utvecklingen har sedan tagit två väger för att kringgå den mycket snabba nedbrytningen av nativt GLP-1 som sker med DPP-4.
VERKNINGSMEKANISMER FÖR GLP-1
En första väg är utveckling av GLP-1 receptoragonister vilka inte, eller i mycket liten grad, bryts ned av DPP-4 (Ahren 2011b). Dessa agonister är proteiner vilka injiceras subkutant och stimulerar GLP-1 receptorerna. Detta leder till glukosberoende stimulering av insulinsekretionen och hämning av glukagonsekretionen med förbättrad glykemisk kontroll och sänkt HbA1c som följd. GLP-1 receptoragonister leder också till så kraftig GLP-1 receptoraktivering att även mättnadscentrum påverkas, vilket resulterar i minskat födointag och viktnedgång. GLP-1 receptoragonister har dels utvecklats ur exendin-4 som är en potent GLP-1 liknande peptid (t.ex. exenatid och lixisenatid), dels ur nativt GLP-1 där strukturen förändrats för att försvåra för DPP-4 att verka (t ex liraglutid och dulaglutid) (Bild 9).
De har en halveringstid som är betydligt längre än GLP-1 och möjliggör effekt efter subkutan injektion en (liraglutid, lixisenatid) eller två (exenatid) gånger per dag eller en gång per vecka (dulaglutid, exenatid QW och albiglutid). Man har beräknat att den koncentrationsnivå som erhålles vid behandling med dessa GLP-1 receptoragonister motsvarar en GLP-1 koncentration av 60–80 pmol/l, vilket är upp till 10 gånger högre än den nivå som erhålles efter en måltid (Blase et al. 2005; Degn et al. 2004). Ett betydande antal kliniska studier har dokumenterat effekter och säkerhet för dessa preparat.
STRUKTURER FÖR OLIKA GLP-1 RECEPTORAGONISTER
Den andra vägen för inkretinbaserad behandling är hämning av den katalytiska delen av enzymet DPP-4. Därigenom förlängs nedbrytningen av GLP-1 efter den normala frisättningen i samband med måltid, varigenom den cirkulerande nivån av aktivt GLP-1 ökar. Den koncentration av GLP-1 som erhålls vid behandling med DPP 4-hämmare är cirka 15–20 pmol/l (Mari et al. 2005). Den första studien som visade på möjligheten av DPP-4 hämning vid behandling av typ 2-diabetes presenterades 2002 (Ahren et al. 2002). Det finns idag fyra tillgängliga DPP4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin och linagliptin), men ytterligare substanser som hämmar DPP-4 är under utveckling (Ahren 2009). De har alla en hög biotillgänglighet efter oral administration och kan därigenom ges som tablett. De har visats öka insulinsekretionen och hämma glukagonsekretionen, och sänka både fasteglukos samt postprandiellt glukos, vilket resulterat i förbättrat HbA1c. Till skillnad från GLP-1 receptoragonisterna sänker de inte kroppsvikten eftersom GLP-1 koncentrationen inte stiger tillräckligt mycket för att en sådan effekt ska initieras. Tabell (Bild 10) visar karaktäristika för de båda strategierna.
GLP-1 receptoragonister vs DPP-4-hämmare
▼Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning Trulicity 0,75 mg, 1,5 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna (dulaglutid). ATC-kod: A10BX14 Indikationer: Trulicity är avsett för vuxna med typ 2-diabetes mellitus för att förbättra glykemisk kontroll som: Monoterapi När behandling med enbart kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll hos patienter för vilka behandling med metformin inte anses lämplig på grund av intolerans eller kontraindikationer. Tilläggsbehandling I kombination med andra glukossänkande läkemedel inklusive insulin, när dessa tillsammans med kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll (se avsnitt 5.1 för data gällande olika kombinationsbehandlingar). Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varning: Dulaglutid ska inte användas av patienter med typ 1-diabetes mellitus eller för behandling av diabetesketoacidos. Användning av GLP-1-receptoragonister kan sättas i samband med gastrointestinala biverkningar. Detta skall tas under övervägande då patienter med nedsatt njurfunktion behandlas eftersom dessa biverkningar, t ex illamående, kräkningar och/eller diarré, kan orsaka dehydrering vilket kan leda till en försämrad njurfunktion. Dulaglutid har inte studerats hos patienter med allvarlig gastrointestinal sjukdom, däribland allvarlig gastropares, och rekommenderas därför inte till dessa patienter. Användning av GLP-1- receptoragonister har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. Patienterna ska informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit. Om pankreatit misstänkts ska behandlingen med dulaglutid avbrytas. Om pankreatit bekräftas ska dulaglutid inte återinsättas. Utan andra tecken och symtom på akut pankreatit är förhöjda pankreasenzymer inte prediktivt för akut pankreatit. Patienter som får dulaglutid i kombination med en sulfonureid eller insulin kan löpa ökad risk för hypoglykemi. Risken för hypoglykemi kan minskas genom att dosen av sulfonureid eller insulin sänks. Datum för översyn av produktresumén: 2016-10-13 Läs bipacksedeln före användning. För ytterligare information och priser se www.fass.se. Rx, F Subventioneras för patienter som först har prövat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när metformin eller sulfonureider inte är lämpliga. Subventioneras endast för patienter som inte behandlas i kombination med basinsulin. Eli Lilly Sweden AB, Box 721, 169 27 Solna. 08-737 88 00, www.lilly.se. Referens: Produktresumé (SPC) Trulicity (dulaglutid), www.fass.se | PP-DG-SE-0005
PP-DG-SE-0005
Top