Inkretinkompendiet

Kapitel 2: Glukossänkande effekter

Författare: Johan Jendle

Kontinuerlig subkutan tillförsel av nativt GLP-1 till patienter med typ 2-diabetes har visats sänka såväl faste- som postprandiella glukosnivåer. Ökningen av insulinfrisättning av GLP-1 är glukosberoende.

Inkretinsystemet tjänar som en viktig regulator av såväl fasteglukosvärden som postprandiella glukosvärden via direkta och indirekta effekter på endokrina pankreas, gastrointestinal peristaltik och mättnadskänsla. Kontinuerlig subkutan tillförsel av nativt GLP-1 till patienter med typ 2-diabetes har visats sänka såväl faste- som postprandiella glukosnivåer. Dessa effekter ses också med DPP-4-hämmare (Peters 2010; DeFronzo et al. 2010).
Vid tillförsel av GLP-1 receptoragonister kan GLP-1-nivåerna komma upp i betydligt högre koncentrationer än vad nativt GLP-1 gör efter DPP4-hämning. Detta innebär en kraftigare effekt på plasmaglukos. Med exenatid BID och lixisenatid är denna skillnad tydlig på PPG medan FPG-sänkningen är likvärdig (referenser). Detta förklaras av att dessa GLP-1 receptoragonister i princip försvinner ur kroppen under natten. Vid behandling med mer långverkande preparat (liraglutid, exenatid QW och dulaglutid) ses en kraftigare effekt på FPG då aktiv peptid finns närvarande hela tiden. Skillnader i påverkan på PPG är mindre uppenbar och beror dels på hur man definierar effekten, dels på när man mäter den. Om man tittar på den postprandiella stegringen så verkar effekten vara något kraftigare med de kortverkande preparaten, delvis beroende på högre preprandiella utgångsvärden än lägre absoluta postprandiella värden (DeFronzo et al. 2008; Madsbad et al. 2011; Buse et al. 2009; Wysham et al. 2014) (Bild 11). Trolig förklaring till denna skillnad är en kraftigare fördröjning av magsäckstömningen med exenatid BID och lixisenatid (Bild 12).
Noterbart är att effekten på postprandiellt glukos är störst efter de måltider då de kortverkande GLP-1 receptoragonisterna administreras och snarastsämre än långverkande GLP-1 receptoragonister vid andra måltider (Bild 11) (Kapitza et al. 2013; Meier et al. 2015; Wysham et al. 2014).

Påverkan på HbA1c

De glukossänkande effekterna av DPP4-hämmare och GLP-1 receptoragonister leder i sin tur till en betydande sänkning av HbA1c. DPP4-hämmare ger en genomsnittlig HbA1c-sänkning på cirka 5–10 mmol/ mol och det finns inget övertygande stöd för att det skulle finnas effektskillnader emellan dem. De har visat effekt både vid monoterapi, i kombination med andra orala diabetesläkemedel och i kombination med insulin (Lovshin och Drucker 2009). I konsekvens med effekterna på FPG och PPG ger GLP-1 receptoragonister en större HbA1c-sänkning. För exenatid BID och lixisenatid är den ungefär 10 mmol/mol jämfört med placebo. För långverkande GLP-1 receptoragonister ses en ytterligare något kraftigare sänkning (Buse et al. 2009; Buse et al. 2010; Bergenstal et al. 2010; Blevins et al. 2011; Trujillo, Nuffer, och Ellis 2015). GLP-1 receptoragonister ger genomgående en större sänkning av HbA1c än DPP4-hämmare vilket visats i bland annat studier med liraglutid och dulaglutid jämfört med sitagliptin (Pratley et al. 2010) (Bild 13).
Det har också gjorts många studier mellan olika GLP-1 receptoragonister. Ett flertal studier har jämfört effekten mellan GLP-1 receptoragonister och vanliga insulinregimer vid typ 2-diabetes (främst basinsulintill natten). Exenatid BID har visat liknande effekt som insulin medan både liraglutid, exenatid QW och dulaglutid har sänkt HbA1c mer än insulin glargin (Blevins et al. 2010; Russell-Jones et al. 2009; Diamant et al. 2010; Blonde et al. 2015). Det verkar vara skillnad i effekten på HbA1c mellan olika GLP-1 receptoragonister och ett flertal studier har undersökt detta där liraglutid QD 1,8 mg varit den gemensamma nämnaren (Dungan et al. 2014; Buse et al. 2009; Buse et al. 2013; Pratley et al. 2014; Nauck et al. 2016). Utfallet i dessa olika studier visualiseras i bild 14. En alternativ jämförelse kan man få i den meta-analys som visas i bild 15 (Kayaniyil et al. 2016).
GLP-1 RECEPTORAGONISTERS EFFEKT PÅ HBA1C (NÄTVERKSMETAANALYS)
Effekten på HbA1c beror på vilken HbA1c nivå man har vid behandlingsstart. Ju högre HbA1c vid behandlingsstart desto större sänkning uppnås oavsett typ av behandling. Detta gäller de allra flesta diabetesläkemedel och är en viktig faktor att ta hänsyn till vid jämförelser mellan olika studier. Däremot synes inte ålder, kön eller BMI påverka effekten av inkretinbehandling avseende glykemisk kontroll (DeFronzo et al. 2010).

"GLP-1 receptoragonister sänker HbA1c mer effektivt än DPP4-hämmare"

Kvarstående effekter

Betacellsdysfunktionen är en central defekt som karakteriserar typ 2-diabetes. Vid diabetes typ 2 är antalet betaceller reducerat och redan vid diagnos beräknas betacellsfunktionen vara halverad (Turner et al. 1999). I UKPDS-studien såg man att typ 2-diabetes är en progressiv sjukdom med över tid alltmer sviktande insulinproduktion oavsett om behandling sker med sulfonureider, metformin eller insulin (Jimenez-Solem et al. 2010). En av faktorerna som bidrar till den successiva betacellsfunktionen hos personer med typ 2-diabetes är förlusten av inkretineffekten. Under pågående behandling med exenatid BID kan betacellernas funktion och maximala insulinfrisättning ökas kraftigt (Bunck, Corner, et al. 2011).
I djurstudier har både DPP4-hämmare och GLP-1 receptoragonister visats bevara betacellsfunktionen genom att dels hämma apoptos av betaceller, dels stimulera till nybildning och proliferation av betaceller. Effekterna av detta leder sammantaget till en ökad betacellsmassa. I kliniska studier med inkretinläkemedel finns långtidsdata för såväl exenatid (3 år) och liraglutid (2 år) där man funnit en stabil glukoskontroll i där HbA1c inte tenderar att stiga på samma sätt som är vanligt vid behandling med gängse perorala antidiabetika eller insulinbehandling (Kielgast, Holst, och Madsbad 2009). Efter tre års behandling med exenatid och efterföljande behandlingsuppehåll på en månad har en mindre kvarstående effekt på insulinsekretionen noterats (Bunck, Corner, et al. 2011).

Risk för hypoglykemi

Det är väl känt att intensiv behandling med insulin alternativt sulfonureider förebygger eller fördröjer risken för mikrovaskulära komplikationer kopplade till typ 2-diabetes (UKPDS 1998; Holman et al. 2008). Diabetesbehandlingens primära mål är att nå en god glykemisk kontroll (ofta definierat som HbA1c under 52 mmol/mol), men detta måste balanseras med en ökad risk för hypoglykemier.
Risken för hypoglykemi är mycket låg vid behandling med GLP-1 receptoragonister och DPP4-hämmare. Detta beror på att effekten är glukosberoende, dvs. effekten avtar när glukosnivåerna sjunker (Bild 5 och 6). I studier där man behandlat med DPP4-hämmare i monoterapi (eller i kombination med metformin) var risken för hypoglykemi nära den som sågs vid behandling med antingen placebo eller med metformin (Lovshin och Drucker 2009; Williams-Herman et al. 2010; Chacra et al. 2009; Amori, Lau, och Pittas 2007). Risken för hypoglykemier är betydligt högre för sulfonureider jämfört med DPP4-hämmare både i monoterapi och i kombination med metformin (Chacra et al. 2009). I en ettårsstudie jämfördes sitagliptin med glipizid. Vid samma glukossänkning sågs i denna studie signifikant färre patienter med hypoglykemier i gruppen som fick sitagliptin (5 %) jämfört med glipizid (32 %). Under hela studien registrerades 50 händelser i sitagliptingruppen och 657 händelser i sulfonureidgruppen (Nauck et al. 2007).
Risken för hypoglykemier vid behandling med GLP-1 receptoragonister är också mycket låg med en incidens jämförbar med den för placebo vid kombination med metformin. Andelen patienter som rapporterade någon hypoglykemi var för exenatid BID 5,3 % jämfört med för placebo 5,3 %, båda givet i kombination med metformin (DeFronzo et al. 2005). Lika få hypoglykemier sågs vid behandling med exenatid BID i kombination med glitazon med eller utan metformin (Zinman et al. 2007). Incidensen av hypoglykemier var lägre när exenatid användes i kombination med metformin än vid kombination med sulfonureid: 2,6 % jämfört med 30 % (Barnett et al. 2007). Observera att om DPP4-hämmare eller GLP-1 receptoragonister kombineras med sulfonureid leder det till förhöjd risk för hypoglykemi (Bild 16). Detta förklaras med att sulfonureiden fortsätter att ha effekt även när glukos är lågt. Det finns också djurexperimentella resultat på att även effekten av inkretinläkemedel kan bli mindre glukosberoende (de Heer och Holst 2007).
HYPOGLYKEMIER VID EXENATIDBEHANDLING VID BEHANDLING MED GLP-1 RECEPTORAGONIST
Lindriga hypoglykemier är också ovanligt med liraglutid med 0,1–0,6 hypoglykemiepisoder per patientår, jämfört med cirka 2 hypoglykemiepisoder per patientår med sulfonureiden glimepirid (Marre et al. 2009; Nauck et al. 2009; Garber et al. 2009). Andel patienter med hypoglykemier är betydligt högre för glimepirid (17 %) jämfört med liraglutid (3 %) båda i kombination med metformin och samma mönster ses för behandling med basinsulin jämfört med liraglutid (i kombination med metformin) (Nauck et al. 2009; Russell-Jones et al. 2009).
Om man kombinerar GLP-1 receptoragonister med insulin ökar risken för hypoglykemier. Andelen patienter med hypoglykemier är ändå lägre för dulaglutid i kombination med insulin lispro TID (3,0 %), jämfört med insulin glargin i kombination med insulin lispro TID (5,3 %), detta trots ett något lägre HbA1c med dulaglutidkombinationen (Blonde et al. 2015).
▼Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning Trulicity 0,75 mg, 1,5 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna (dulaglutid). ATC-kod: A10BX14 Indikationer: Trulicity är avsett för vuxna med typ 2-diabetes mellitus för att förbättra glykemisk kontroll som: Monoterapi När behandling med enbart kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll hos patienter för vilka behandling med metformin inte anses lämplig på grund av intolerans eller kontraindikationer. Tilläggsbehandling I kombination med andra glukossänkande läkemedel inklusive insulin, när dessa tillsammans med kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll (se avsnitt 5.1 för data gällande olika kombinationsbehandlingar). Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varning: Dulaglutid ska inte användas av patienter med typ 1-diabetes mellitus eller för behandling av diabetesketoacidos. Användning av GLP-1-receptoragonister kan sättas i samband med gastrointestinala biverkningar. Detta skall tas under övervägande då patienter med nedsatt njurfunktion behandlas eftersom dessa biverkningar, t ex illamående, kräkningar och/eller diarré, kan orsaka dehydrering vilket kan leda till en försämrad njurfunktion. Dulaglutid har inte studerats hos patienter med allvarlig gastrointestinal sjukdom, däribland allvarlig gastropares, och rekommenderas därför inte till dessa patienter. Användning av GLP-1- receptoragonister har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. Patienterna ska informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit. Om pankreatit misstänkts ska behandlingen med dulaglutid avbrytas. Om pankreatit bekräftas ska dulaglutid inte återinsättas. Utan andra tecken och symtom på akut pankreatit är förhöjda pankreasenzymer inte prediktivt för akut pankreatit. Patienter som får dulaglutid i kombination med en sulfonureid eller insulin kan löpa ökad risk för hypoglykemi. Risken för hypoglykemi kan minskas genom att dosen av sulfonureid eller insulin sänks. Datum för översyn av produktresumén: 2016-10-13 Läs bipacksedeln före användning. För ytterligare information och priser se www.fass.se. Rx, F Subventioneras för patienter som först har prövat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när metformin eller sulfonureider inte är lämpliga. Subventioneras endast för patienter som inte behandlas i kombination med basinsulin. Eli Lilly Sweden AB, Box 721, 169 27 Solna. 08-737 88 00, www.lilly.se. Referens: Produktresumé (SPC) Trulicity (dulaglutid), www.fass.se | PP-DG-SE-0006
PP-DG-SE-0006
Top