Inkretinkompendiet

Kapitel 4: Kardiovaskulära effekter

Författare: Thomas Nyström

Kardiovaskulär sjukdom är den vanligaste komplikationen vid typ 2-diabetes.

Kardiovaskulär sjukdom är den vanligaste komplikationen vid typ 2-diabetes. Risken att insjukna i hjärtinfarkt för en individ med typ 2-diabetes är 2–4 ggr högre jämfört med individer utan diabetes (Haffner et al. 1998). Tyvärr minskar inte den kardiovaskulära mortaliteten genom att enbart sänka blodglukos. Om man däremot samtidigt behandlar flera av de för typ 2-diabetes karakteristiska riskfaktorerna; hyperglykemi, hyperlipidemi, hypertoni, mikroalbuminuri och livsstilsfaktorer (kost och motion) kan överdödligheten i kardiovaskulär sjukdom minska (Gaede et al. 2003). Receptorer för GLP-1 finns på många celler i kroppen, även i blodkärl och hjärta (Ban et al. 2008; Nystrom et al. 2004). Ett flertal experimentella studier pekar mot att GLP-1 och dess receptoragonister kan påverka hjärta och kärl (Nystrom 2008). (Bild 23)

Effekt på kardiovaskulära riskfaktorer

Förhöjda blodfetter är en stark riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom och bör sänkas, exempelvis med kost och motion och i vissa fall med farmakologisk behandling. Det är därför intressant att långtidsbehandling med exenatid till patienter med typ 2-diabetes även, utöver de välkända HbA1c och viktreducerande egenskaperna, har positiva effekter på blodfetter såsom reduktion av totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider samt stegring av HDL-kolesterol (Klonoff et al. 2008). Störst effekt på blodfettsreduktionen har de patienter med störst viktreduktion. Liknande positiva effekter på blodfetter har också observerats efter behandling med liraglutid och dulaglutid (Chilton et al. 2011; Dungan et al. 2014).

"Om man samtidigt behandlar flera av de karakteristiska riskfaktorerna kan överdödligheten i kardiovaskulär sjukdom minska"

En rimlig förklaring till blodfettssänkningen är sannolikt viktreduktion och förbättrad glukosmetabolism. Större viktreduktion ger följaktligen en förbättrad blodfettsprofil, vilket också visades i en retrospektiv studie med exenatid, sitagliptin och insulin, till patienter med typ 2-diabetes och fetma. De patienter som behandlats med exenatid hade störst viktminskning och bäst effekt på blodfetterna (Horton et al. 2010). Även de patienter som behandlades med sitagliptin hade positiv effekt på blodfetterna, vilket även demonstrerats efter kortare tids behandling med vildagliptin (Matikainen et al. 2006). Vid övervikt och bukfetma frisätts aktiva peptider från bukfettet som kan ha betydelse för både hjärtkärlsjukdom och typ 2-diabetes. En sådan peptid är adiponektin där låga koncentrationer av detta hormon associerar till hjärtkärlsjukdom och typ 2-diabetes (Gable, Hurel, och Humphries 2006).

Ett års behandling med exenatid (jämfört med insulin glargin) till patienter med typ 2-diabetes gav intressant nog förutom en viktreduktion (minskat kroppsfett och bukomfång), även ökade plasmakoncentrationer av adiponektin (Bunck, Eliasson, et al. 2011).

Även om viktreduktion och förbättrad glukosmetabolism är de troligaste förklaringarna till blodfettssänkningen finns andra möjliga förklaringar. GLP-1 reducerar postprandiellt plasmakoncentrationen av fria fettsyror och triglycerider, möjligen via en förlångsammad magtömning och minskad lipolys (Juntti-Berggren et al. 1996; Meier et al. 2006). Man har hos gnagare observerat att GLP-1 reducerar lymfflödet och upptaget av triglycerider från tarmen (Qin et al. 2005). Eftersom postprandiell hyperlipidemi och hyperglykemi ensamma kan utgöra kardiovaskulära riskfaktorer är dessa fynd viktiga. Därför är det av intresse att redan den första dosen (10 μg) av exenatid, till personer med typ 2-diabetes, sänker de postprandiella koncentrationerna av triglycerider (Schwartz et al. 2010). Både hyperlipidemi och hyperglykemi kan orsaka kärl-stelhet. Intressant nog minskar exenatid kärlstyvheten och blodfettskoncentrationer efter en fettrikmåltid (Koska et al. 2010). Nyligen presenterades ytterligare bevis för att exenatid skyddar kärlen efter måltid genom att minska den skadliga oxidativa stress som postprandiell hyperglykemi kan orsaka (Ceriello et al. 2011).

Även den blodtrycksänkande effekt som rapporterats efter behandling med exenatid, liraglutid och dulaglutid (Chilton et al. 2011; Dungan et al. 2014) kan sannolikt delvis förklaras genom förbättrad glykemisk kontroll och viktreduktion. Effekten har dock observerats redan kort tid efter behandlingsstart, långt innan man kunde notera viktminskning (Vilsboll et al. 2007). GLP-1 och exenatid påverkar blodtryck och hjärtfrekvens hos gnagare (Barragan et al. 1996). Receptorer för GLP-1 uttrycks i stor mängd i hjärnan, i områden som reglerar blodtryck och hjärtfrekvens bl.a. via nervus vagus (Yamamoto et al. 2002). GLP-1 relaxerar konduktanskärl från gnagare (Nystrom et al. 2005), troligtvis genom aktivering av kvävemonoxid (NO) (Golpon et al. 2001), kroppens kraftigaste vasodilaterare. Kärlens förmåga till vasodilatation är klart försämrad vid exempelvis hypertoni, hyperlipidemi, fetma, vid diabetes samt hos rökare, och förutspår kardiovaskulär sjuklighet (Suwaidi et al. 2000). Därför är det intressant att GLP-1 även kan förbättra kärlfunktionen hos individer med typ 2-diabetes (Ban et al. 2008; Nystrom et al. 2004) (Bild 24), möjligen via ökad NO-bildning, som i sin tur aktiverar ATP-känsliga kaliumkanaler och därmed vasodilatation (Basu et al. 2007).

Ateroskleros orsakas av kronisk inflammation där kolesterol och triglycerider aktiverar specifika peptider (NF-kappa-β, TNF-α, IL-6 och PAI-1) som rekryterar inflammatoriska celler (monocyter) till kärlcellerna (Ross 1999). Monocyterna omvandlas till makrofager som ”städar upp” i kärlet. Makrofager, döda celler och kolesterolrester anhopas där plack bildas i kärlväggen som kan brista och orsaka ett stopp i blodflödet, till kranskärlen, vilket leder till hjärtinfarkt (Ross 1999). Utöver de redan nämnda effekter på blodfetter och kärl som observerats med GLP-1 baserad behandling är det av intresse att en månads behandling med exenatid, till gnagare, minskar ackumuleringen av monocyter i kärlet (Arakawa et al. 2010). Likaså kunde kort tids behandling med exenatid minska den för aterosklerosen typiska förtjockningen av det innersta cellagret i artären på gnagare (Goto et al. 2011). GLP-1 och exenatid reglerar nybildning av humana koronora endotelceller bland annat via uppreglering av NO (Erdogdu et al. 2010). GLP-1 och dess analoger kan även minska uttrycket för vissa av de peptider som aktiverar kärlinflammation (Ishibashi et al. 2010; Liu et al. 2008). Exempelvis har liraglutid antiinflammatoriska egenskaper via reduktion av NF-kappa-β och TNF-α, tillsammans med uppreglering av NO i endotelceller (Hattori et al. 2010), vilket även observerats hos människa (Courreges et al. 2008). Dessa effekter kan ha betydelse vid aterosklerosutveckling.

Direkta effekter på hjärta

De kanske mest spännande extrapankreatiska egenskaper som observerats med GLP-1 behandling är hjärteffekter. GLP-1 tycks ha en roll för hjärtats fysiologi och metabolism (Bild 23). Möss som saknar GLP-1 receptorer uppvisar kraftigt förtjockade hjärtmuskelväggar med försämrad pumpförmåga (Gros et al. 2003). GLP-1 kan skydda mot den infarktutbredning som ses efter experimentellt utlöst hjärtinfarkt hos gnagare (Bose et al. 2005), vilket också observerats för exenatid och liraglutid (Noyan-Ashraf et al. 2009; Timmers et al. 2009). Skyddsmekanismen kan förklaras via aktivering av flera för hjärtat viktiga skyddsproteiner, men även genom ökat glukosupptag i hjärtmuskeln och därmed ett bättre energiutnyttjande och ökad pumpförmåga (Ban et al. 2008; Noyan-Ashraf et al. 2009; Bose et al. 2005; Bhashyam et al. 2010; Nikolaidis, Elahi, et al. 2004; Nikolaidis et al. 2005). GLP-1 förbättrar även hjärtats pumpförmåga genom att öka kranskärlsflödet. För att komplicera bilden ytterligare har även den metabolit, GLP-1 (9-36), som bildas då DPP-4 enzymet inaktiverar GLP-1, potentiella fysiologiska egenskaper på hjärtat (Nikolaidis et al. 2005). Mot denna bakgrund prövade en dansk forskargrupp hypotesen om korttidsbehandling med exenatid skyddar hjärtat hos individer med pågående ST-höjningsinfarkt.

"GLP-1 har både direkta och indirekta effekter som påverkar hjärtkärlsystemet"

Patienterna randomiserades, strax innan koronarintervention (PCI), till 6 timmars infusion med exenatid eller placebo. Tre månader efter den akuta behandlingen påvisades en minskad infarktutbredning, en effekt som inte var glukosberoende då personer med diabetes uteslöts (Lonborg et al. 2012).
GLP-1 infusion i samband med hjärtinfarkt hos människa har också prövats, där tre dygns infusion med GLP-1 förbättrade hjärtfunktionen efter lyckad reperfusion (Nikolaidis, Mankad, et al. 2004) (Bild 25).

Även längre tids behandling (fem veckors infusion) med GLP-1 har positiv effekt på hjärtats pumpförmåga hos människa med uttalad hjärtsvikt (Sokos et al. 2006). Individer som genomgick koronar by-pass kirurgi krävde mindre farmakologiskt (inotropt) stöd om de samtidigt erhöll GLP-1 infusion (Sokos et al. 2007). Akutbehandling med exenatid, till individer med typ 2-diabetes och uttalad dekompenserad hjärtsvikt, förbättrar hjärtminutvolymen till följd av ökad hjärtfrekvens, dock med minskat slutdiastoliskt tryck i hjärtats vänsterkammare (Nathanson et al. 2012). Även den fysiologiska ökning av GLP-1 koncentrationen som sågs efter sitagliptinbehandling kan förbättra de för hjärtat ischemiska områdena mätt med ekokardiogram efter stressprovokation hos personer i väntan på revaskularisering (Read et al. 2010). Alla studier har dock inte visat samma positiva resultat som ovan.

I en liten pilotstudie sågs inga effekter på hjärtats pumpförmåga efter 3 dagars behandling med GLP-1 (Thrainsdottir et al. 2004) och efter 48 timmars infusion med GLP-1, till individer med hjärtsvikt, sågs en lätt stegring av det diastoliska blodtrycket och hjärtfrekvensen utan några positiva effekter på hjärtats pumpförmåga (Halbirk et al. 2010).

Eventuella effekter på hjärtkärlhändelser

I en större retrospektiv studie med drygt 39 000 individer som behandlats med exenatid var risken lägre att insjukna i kardiovaskulär sjukdom jämfört med en kontrollgrupp (drygt 380 000 individer) vilka behandlats med annan antidiabetisk medicinering (Best et al. 2011). En svaghet i denna studie var att man inte kunde kontrollera för vikt, lipider, blodtryck eller HbA1c. De metodologiska begränsningarna i denna typ av icke-interventionella studier gör det inte möjligt att dra några definitiva slutsatser om positiva effekter eller orsakssamband. Däremot talar det för att exenatid är säkert avseende påverkan på viktiga kardiovaskulära händelser. Detta stöds också av en metaanalys av randomiserade kliniska prövningar med exenatid (Ratner et al. 2011). Liknande resultat sågs i en nyligen genomförd metaanalys av studier med dulaglutid (Ferdinand et al. 2016).

Regulatoriska myndigheter som europeiska EMA och amerikanska FDA kräver numera för nya aktuella diabetesläkemedel kardiovaskulära säkerhetsstudier. Huvudsyftet för dessa är att utesluta en riskökning för kardiovaskulära händelser och har därför s.k. non-inferiority som primär analys. Vanligen är de designade att även testa om det föreligger skyddseffekter mot kardiovaskulära händelser. Behandlingen i studierna är oftast läkemedlet jämfört mot placebo på toppen av standardbehandling med både andra glukossänkande läkemedel såväl som blodtrycks- och lipidsänkande läkemedel. För att avgöra om inkretinbaserade läkemedel verkligen kan påverka kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet krävs således stora randomiserade studier (Bild 26), och idag har vi resultat från några av dem.

För DPP4-hämmarna sitagliptin, saxagliptin och alogliptin sågs neutrala effekter på utfallsmåtten: kardiovaskulär mortalitet, icke-dödlighjärtinfarkt eller icke-dödligstroke (Green et al. 2015; Scirica et al. 2013; White et al. 2013). Något oväntat observerades för saxagliptin en 27 % relativ ökad risk för svår hjärtsvikt, som föranlett sjukhusinläggning (Scirica et al. 2013). I motsvarande studie med sitagliptin sågs ingen ökad risk för svår hjärtsvikt (Green et al. 2015). I en nyligen publicerad stor observationsstudie (Filion et al. 2016) sågs ingen association mellan hjärtsvikt och behandling med vare sig sitagliptin eller saxagliptin (inte heller med sulfonylureabehandling). En nyligen publicerad metaanalys visade en liten men signifikant ökning av svår hjärtsvikt (Rehman et al. 2016). Hjärtsvikt är vanligt förekommande vid typ 2-diabetes och måste uppmärksammas och utvärderas oavsett vilket nytt antidiabetiskt läkemedel vi erbjuder patienten. Vi avvaktar kommande resultat från ytterligare studier som möjligen kan klargöra DPP4- hämmarnas roll gällande kardiovaskulära utfallsmått, inklusive förekomst av hjärtsvikt (Marx et al. 2015).

För GLP-1 receptoragonisterna har resultaten börjat komma in från de första studierna. Först ut var ELIXA-studien (The Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome). I denna studie, som inkluderade patienter med typ 2-diabetes och hög kardiovaskulär risk, sågs neutrala effekter på utfallsmåtten: kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller sjukhusinläggning orsakad av instabil angina, för de patienter som behandlades med lixisenatid (Pfeffer et al. 2015). I LEADER-studien (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results – A Long Term Evaluation) observerades, förutom kardiovaskulär säkerhet, en signifikant minskad risk för det kombinerade utfallsmåttet: kardiovaskulär död eller insjuknande i hjärtinfarkt eller stroke, hos de individer som behandlats med liraglutid jämfört med den grupp som fick placebo (Marso, Daniels, et al. 2016). Även SUSTAIN-6- studien med långverkande semaglutid rapporterade vad som får beskrivas som positiva resultat (Marso, Bain et al. 2016) med den statistiska begränsning som framgår av stycket nedan. (Marso, Bain et al. 2016).

Senast ut i raden av presenterade stora kardiovaskulära studier är EXSCEL där exenatid i veckoberedning jämfördes med placeboinjektioner. Med ett övre konfidensintervall på 1,00 (p=0,06) misslyckades studien att visa att exenatid skyddar mot hjärtkärlsjukdom med minsta möjliga marginal (Holman et al. 2017).

Således verkar GLP-1 receptoragonisterna vara kardiovaskulärt säkra (non-inferiority), medan viss oklarhet fortfarande råder avseende deras möjliga skyddseffekter (superiority). För studierna hade man i förväg gjort statistiska styrkeberäkningar av hur många hjärtkärlhändelser som skulle krävas för att besvara frågeställningarna. Eftersom SUSTAIN-6 inte var designad för att visa superiority var den studien väsentligt mindre än de båda överiga. I studierna inkluderades personer med typ 2-diabetes med antingen etablerad hjärtkärlsjukdom eller med flera kardiovaskulära riskfaktorer. ELIXA-studien hade något färre deltagare men de hade istället högre risk för nya händelser och i övrigt skiljde sig studierna inte nämnvärt. I EXSCEL-studien avbröt så många som var fjärde deltagare behandlingen med studiemedicinen vilket var betydligt fler än i de andra studierna. Man kan spekulera om orsaken, till de olika resultaten i studierna, möjligen kan bero på skillnader inom klassen mellan GLP-1 receptoragonisterna. Till exempel är liraglutid långverkande och finns i kroppen dygnet runt, vilket lixisenatid inte gör när det doseras en gång om dagen.

Stora pågående studier med andra GLP-1 receptoragonister, dulaglutid (Researching CV Events with a Weekly Incretin in Diabetes [REWIND]) och albiglutid (HARMONY Outcomes) (Ferdinand et al. 2016, clinicaltrials.gov), kommer förhoppningsvis ge oss ytterligare information om GLP-1 receptoragonisters möjligheter och begränsningar vid behandling av personer med diabetes och samtidig hjärtkärlsjukdom. Resultat som till viss del kan tolkas och värderas utifrån mångfalden av experimentella kardiovaskulära inkretinbehandlingsstudier på celler, djur och människa.

▼Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning Trulicity 0,75 mg, 1,5 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna (dulaglutid). ATC-kod: A10BX14 Indikationer: Trulicity är avsett för vuxna med typ 2-diabetes mellitus för att förbättra glykemisk kontroll som: Monoterapi När behandling med enbart kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll hos patienter för vilka behandling med metformin inte anses lämplig på grund av intolerans eller kontraindikationer. Tilläggsbehandling I kombination med andra glukossänkande läkemedel inklusive insulin, när dessa tillsammans med kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll (se avsnitt 5.1 för data gällande olika kombinationsbehandlingar). Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varning: Dulaglutid ska inte användas av patienter med typ 1-diabetes mellitus eller för behandling av diabetesketoacidos. Användning av GLP-1-receptoragonister kan sättas i samband med gastrointestinala biverkningar. Detta skall tas under övervägande då patienter med nedsatt njurfunktion behandlas eftersom dessa biverkningar, t ex illamående, kräkningar och/eller diarré, kan orsaka dehydrering vilket kan leda till en försämrad njurfunktion. Dulaglutid har inte studerats hos patienter med allvarlig gastrointestinal sjukdom, däribland allvarlig gastropares, och rekommenderas därför inte till dessa patienter. Användning av GLP-1- receptoragonister har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. Patienterna ska informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit. Om pankreatit misstänkts ska behandlingen med dulaglutid avbrytas. Om pankreatit bekräftas ska dulaglutid inte återinsättas. Utan andra tecken och symtom på akut pankreatit är förhöjda pankreasenzymer inte prediktivt för akut pankreatit. Patienter som får dulaglutid i kombination med en sulfonureid eller insulin kan löpa ökad risk för hypoglykemi. Risken för hypoglykemi kan minskas genom att dosen av sulfonureid eller insulin sänks. Datum för översyn av produktresumén: 2016-10-13 Läs bipacksedeln före användning. För ytterligare information och priser se www.fass.se. Rx, F Subventioneras för patienter som först har prövat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när metformin eller sulfonureider inte är lämpliga. Subventioneras endast för patienter som inte behandlas i kombination med basinsulin. Eli Lilly Sweden AB, Box 721, 169 27 Solna. 08-737 88 00, www.lilly.se. Referens: Produktresumé (SPC) Trulicity (dulaglutid), www.fass.se | PP-DG-SE-0008
PP-DG-SE-0008
Top