Inkretinkompendiet

Kapitel 3: Viktpåverkan

Författare: Johan Hoffstedt

BMI är över 30 kg/m2 hos de flesta patienter med typ 2 diabetes. De ökade kunskaperna om inkretinsystemet utgör därför en intressant väg till förbättrade behandlingsmöjligheter.

Fetma utgör genom sin association med metabola riskfaktorer inklusive diabetes ett allt större hälsoproblem. I Sverige visar statistik från det nationella diabetesregistret (NDR) att BMI är över 30 kg/m2 hos de flesta patienter med typ 2-diabetes medan färre än 20 % är normalviktiga (Referens NDRs årsrapport 2015) (Bild 17). En viktig utmaning för diabetesvården är därför att fokusera på livsstilsfaktorer inklusive viktnedgång för att nå uppsatta hälsomål. I detta avseende utgör de ökade kunskaperna om inkretinsystemet en intressant väg till förbättrade behandlingsmöjligheter.

"En viktig utmaning för diabetesvården är därför att fokusera på livsstilsfaktorer"

GLP-1 och födointag

Förutom påverkan på glukosmetabolismen har GLP-1 även visats ha aptitreglerande effekter (Bild 18 och 19). Studier hos flera djurslag samt på människa visar att administrering av GLP-1 minskar födointaget på ett dosberoende sätt (Hayes, De Jonghe, och Kanoski 2010) genom att både själva måltidsstorleken samt antalet måltider per tidsenhet reduceras. Med tanke på att enbart cirka 10–15 % av endogent utsöndrat GLP-1 från tunntarmens L-celler når den perifera cirkulationen samt att GLP-1 i ytterst liten omfattning passerar blod-hjärnbarriären, anser man att en viktig bakomliggande mekanism inkluderar lokal stimulering av GLP-1 receptorer i tarmen som i sin tur, via afferenta vagusneuron, signalerar till aptitcentra i centrala nervsystemet. GLP-1 har även visats kunna hämma magsäckstömningen (Edholm et al. 2010), vilket ökar mättnadskänslan.

GLP-1 och fetmakirurgi

Kirurgisk behandling har blivit en allt vanligare behandling av fetma på grund av långsiktigt gynnsamma effekter på såväl viktkontroll som morbiditet och mortalitet (Sjostrom et al. 2007).
Om man jämför resultaten av två vanliga kirurgiska metoder, gastric banding (GB), som leder till inskränkning av magsäcksvolymen, och Roux-en-Y gastric by pass (RYGB), där det mesta av magsäcken och övre delen av tunntarmen (duodenum) kopplas bort, har det visat sig att RYGB visserligen leder till en något större viktnedgång men medför samtidigt en nästan dubbelt så stor remission av diabetes, 84 % för RYGB jfrt med 48 % för GB (Buchwald et al. 2004). Effekten på glukoskontrollen är också relativt snabbt insättande vid RYGB (dagar-veckor), medan det tar mycket längre tid vid GB (månader) (Karra, Yousseif, och Batterham 2010). Av detta har man dragit slutsatsen att någon annan mekanism än enbart kalorireduktion är av betydelse för de gynnsamma metabola effekterna vid RYGB.

"GLP-1 aptitreglerande effekter och minskar födointaget"

En intressant förklaringsmodell bygger på resultat från studier av GLP-1 vid fetmakirurgi (Bild 20). Patienter som genomgår RYGB får markant förhöjda nivåer av bland annat GLP-1 efter operationen (Laferrere et al. 2007), oberoende av viktnedgången baserat på jämförande studier mellan dietbaserad viktnedgång och RYGB (Laferrere et al. 2008). De förhöjda GLP-1 nivåerna är också av potentiell betydelse för långsiktig viktkontroll med tanke på de ovan beskrivna aptitrelaterade effekterna av GLP-1. Parallellt med den ökade plasmanivån av GLP-1 ser man även en ökad inkretineffekt efter RYGB mätt som förhöjda insulinnivåer och lägre glukosnivåer vid peroral glukosbelastning (Laferrere et al. 2007). Även fetmaoperationer utförda med sleeve-gastrectomyteknik, som innebär en icke-reversibel extirpation av ventrikelns curvatura major, leder till post-operativ förhöjning av GLP-1, vilket bedöms bidra till att metodens viktreducerande effekter är jämförbara med RYGB (Malin och Kashyap 2015).

Effekter på kroppsvikten


DPP4-hämmare
Behandling med DPP4-hämmare leder till en hämning av enzymaktiviteten i mer än 80 %, i sin tur resulterande i en fördubbling av de postprandiella endogena nivåerna av GLP-1 (Drucker och Nauck 2006). Denna nivå är dock sannolikt otillräcklig för att kunna påverka GLP-1 medierade effekter på födointag i centrala nervsystemet samt hämning av ventrikeltömning i någon större utsträckning. Resultaten från studier på de fyra kommersiellt tillgängliga preparaten sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin och linagliptin med duration minst 24 veckor visar också att effekten på viktutveckling jämfört med placebo är minimal. Konklusionen när det gäller DPP4-hämmare är att de kan betraktas som viktneutrala och inte orsakar viktuppgång trots förbättrad glykemisk kontroll (Phillips och Prins 2011).
GLP-1 receptoragonister
Till skillnad från de GLP-1 nivåer som uppnås vid behandling med DPP4-hämmare får man efter injektion av GLP-1 receptoragonister tillräckligt höga plasmakoncentrationer för att såväl centralnervösa effekter på aptit som hämmad ventrikeltömning kan förväntas (Holst et al. 2008). Studier på samtliga tillgängliga GLP-1 receptoragonister har förutom effekter på glukoskontroll även visat signifikant påverkan på kroppsvikten, där högre dos korrelerar med viktnedgång (Prasad-Reddy och Isaacs 2015). Viktnedgången vid behandling med GLP-1 receptoragonister verkar framförallt vara orsakad av reducerat kroppsfett och även visceral fettmassa mer minskad än subkutan, vilket är gynnsamt ur metabol synpunkt (Jendle et al. 2009; Bunck, Eliasson, et al. 2011).

"DPP4-hämmare kan betraktas som viktneutrala medan GLP-1 receptoragonister ger en måttlig viktnedgång"

Exenatid
Effekten av exenatid på viktutveckling finns redovisat i upprepade placebokontrollerade studier (Fakhoury, Lereun, och Wright 2010). I dosen 5 μg givet 2 gånger dagligen har man efter behandling i 30 veckor sett en minskad vikt på -0,9 till -1,6 kg, medan den högre dosen 10 μg 2 gånger dagligen resulterat i en ytterligare viktnedgång, -1,6 till -2,8 kg. Motsvarande resultat hos placebobehandlade patienter är -0,3 till -0,9 kg. I en öppen förlängning av dessa studier inkluderande 217 patienter som fullföljt behandling i dosen 10 μg x 2 var kroppsvikten efter 3 års behandling -5,3 kg jämfört med utgångsvikten, vilket talar för att den viktpåverkan man ser av exenatid även kan stå sig över längre tid (Klonoff et al. 2008).
Exenatid QW har också gynnsamma resultat avseende viktpåverkan. Efter 30 veckors behandling var viktnedgången markant och likvärdig jämfört med exenatid BID, ett resultat som kvarstod även efter 1 år (Buse et al. 2010).
Liraglutid
Liraglutid har i de så kallade LEAD-studierna förutom effekter på blodsocker även studerats när det gäller påverkan på kroppsvikt efter 26 veckors behandling; 1,2 mg -1,0 till -2,6 kg, 1,8 mg -1,8 till -2,8 kg, placebo -1,5 till +0,6 kg (Blonde och Russell-Jones 2009). I en direkt jämförande studie mellan exenatid BID och liraglutid 1,8 mg dagligen under 26 veckor var det ingen signifikant skillnad mellan behandlingarna när det gäller viktpåverkan, bägge resulterade i cirka 3 kg viktnedgång. Däremot har liraglutid 1,8 mg dagligen visat något större viktnedgång än exenatid QW, -3,6 kg vs -2,7 kg (Buse et al. 2013).
Liraglutid i dosen 3,0 mg per dag har studerats med viktnedgång som primärt effektmått i SCALE-programmet som inkluderat patienter med obesitas eller övervikt med metabol komplikation. Publicerade resultat efter 56 veckors behandling visar ytterligare viktnedgång jämfört med liraglutide i lägre doser (Pi-Sunyer et al. 2015; Davies et al. 2015). (Bild 21) visar resultatet från SCALE maintenance (Wadden et al. 2013), där man efter initial viktnedgång på 6 % initierad av lågkaloridiet såg ytterligare 6,2 % viktminskning efter 56 veckors behandling med liraglutid 3,0 mg.
Lixisenatid
De viktreducerande egenskaperna för lixisenatid hos patienter med typ 2-diabetes har redovisats i studieprogrammet GetGoal som inkluderat patienter med typ 2-diabetes. Viktnedgången efter 24 veckors behandling för lixisenatid i de placebokontrollerade studierna var i samma storleksordning som för de övriga GLP-1 agonisterna, 0,2–3 kg, men var något mindre än för exenatid BID i en direkt jämförande studie (Rosenstock et al. 2013). I de studier där lixisenatid har utvärderats som tillägg till basinsulin har vikteffekterna varit mer modesta, -0,3 till -1,8 kg (Trujillo och Nuffer 2014).
Dulaglutid
Effekterna av den senast introducerade GLP-1 receptoragonisten dulaglutid avseende viktnedgång har liksom för dess glukossänkande egenskaper utvärderats i AWARD-programmet. I alla ingående studier såg man en kliniskt signifikant reduktion av kroppsvikten med större effekt i dosen 1,5 mg per vecka, -0,9 till -3,1 kg (Prasad-Reddy och Isaacs 2015). I AWARD-1 sänkte både dualglutid och exenatid BID vikten lika mycket medan man i AWARD-6 sågs en något lägre vikteffekt med dulaglutid (skillnad 0,7 kg) jämfört med liraglutid 1,8 mg (Wysham et al. 2014; Dungan et al. 2014). Intressant att notera är resultatet i AWARD 2, där patienter behandlade med dulaglutid vägde 3,3 kg mindre än patienter behandlade med insulin glargin efter 1,5 års behandling, samtidigt som HbA1c sänktes 5 mmol/mol mer med dulaglutid, (Bild 22) (Giorgino et al. 2015). Dessa effekter är likartade med vad som tidigare visats för exenatid och liraglutid (Prasad-Reddy och Isaacs 2015).
▼Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning Trulicity 0,75 mg, 1,5 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna (dulaglutid). ATC-kod: A10BX14 Indikationer: Trulicity är avsett för vuxna med typ 2-diabetes mellitus för att förbättra glykemisk kontroll som: Monoterapi När behandling med enbart kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll hos patienter för vilka behandling med metformin inte anses lämplig på grund av intolerans eller kontraindikationer. Tilläggsbehandling I kombination med andra glukossänkande läkemedel inklusive insulin, när dessa tillsammans med kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll (se avsnitt 5.1 för data gällande olika kombinationsbehandlingar). Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Varning: Dulaglutid ska inte användas av patienter med typ 1-diabetes mellitus eller för behandling av diabetesketoacidos. Användning av GLP-1-receptoragonister kan sättas i samband med gastrointestinala biverkningar. Detta skall tas under övervägande då patienter med nedsatt njurfunktion behandlas eftersom dessa biverkningar, t ex illamående, kräkningar och/eller diarré, kan orsaka dehydrering vilket kan leda till en försämrad njurfunktion. Dulaglutid har inte studerats hos patienter med allvarlig gastrointestinal sjukdom, däribland allvarlig gastropares, och rekommenderas därför inte till dessa patienter. Användning av GLP-1- receptoragonister har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. Patienterna ska informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit. Om pankreatit misstänkts ska behandlingen med dulaglutid avbrytas. Om pankreatit bekräftas ska dulaglutid inte återinsättas. Utan andra tecken och symtom på akut pankreatit är förhöjda pankreasenzymer inte prediktivt för akut pankreatit. Patienter som får dulaglutid i kombination med en sulfonureid eller insulin kan löpa ökad risk för hypoglykemi. Risken för hypoglykemi kan minskas genom att dosen av sulfonureid eller insulin sänks. Datum för översyn av produktresumén: 2016-10-13 Läs bipacksedeln före användning. För ytterligare information och priser se www.fass.se. Rx, F Subventioneras för patienter som först har prövat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när metformin eller sulfonureider inte är lämpliga. Subventioneras endast för patienter som inte behandlas i kombination med basinsulin. Eli Lilly Sweden AB, Box 721, 169 27 Solna. 08-737 88 00, www.lilly.se. Referens: Produktresumé (SPC) Trulicity (dulaglutid), www.fass.se | PP-DG-SE-0007
PP-DG-SE-0007
Top